Die urspünglich private Sammlung Hotz wurde von der Stadt Zürich gekauft und im Februar 1963 als Indianermuseum der Stadt Zürich in einem Schulhaus in Zürich Aussersihl eröffnet.

Zum Nachfolger von Gottfried Hotz wurde 1977 Hans Läng berufen, der die Sammlung weiter ausbaute. Nach seinem altersbedingten Rücktritt erfolgte 1993 mit Denise Daenzer und ihrem Team insofern eine Neuorientierung der Museumsarbeit, als seither nicht mehr nur wechselnde Auswahlschauen aus dem Fundus der Sammlung gezeigt sondern auch thematisch gestaltete Ausstellungen realisiert wurden.

Im Januar 2003 ist das ehemalige Indianermuseum umgezogen. Mit dem neuen Standort wurde auch der Name geändert. Das neue Museum hat seine Tätigkeiten erweitert und kann nun auf wesentlich mehr Ausstellungsfläche permanent einen Teil der Sammlung sowie pro Jahr zusätzlich ein bis zwei Sonderausstellungen zeigen.
Im Februar 2012 hat nun Heidrun Löb die Leitung des Museums übernommen.